KASNE POSLEDICE ZDRAVLJENJA OTROK OBOLELIH ZARADI RAKA

Rak pri otrocih je redka bolezen. V Sloveniji jih zboli približno 50 na leto, tretjina zaradi levkemije, tretjina zaradi možganskih tumorjev, ostala tretjina pa zaradi različnih solidnih tumorjev, kot tumorjev ledvic, nadledvične žleze, kosti, mehkih tkiv, mod, jajčnikov, očesa in drugih redkih tumorjev.

Izboljšanje preživetja pri otrocih je opaziti pri vseh oblikah otroškega raka in skupno preživetje vseh oblik malignih tumorjev pri otrocih je okrog 70-odstotno. Tako kot lahko opazimo razlike med otroki in odraslimi v pogostnosti raznih tumorjev, razlike gostiteljev in rezultatov zdravljenja, lahko opažamo tudi precej skupnega. Med temi so najpomembnejši: genetika, spoznavanje dobrih in slabih prognostičnih skupin, prirejeni načini zdravljenja in raziskave.

Zelo možno je, da imajo vsi tumorji razlog za svoj nastanek v genetski osnovi. Na nastanek bolezni vplivajo genetski dejavniki in okolje, pri odraslih je bolj vplivno okolje, pri otrocih pa so bolj vplivni genetski dejavniki. Prototip otroškega tumorja, s pomočjo katerega danes razlagamo genetiko otroškega raka, je retinoblastom. Že pred več kot 25 leti je Knudson predstavil svojo hipotezo, da gre za dominantno obliko dedovanja pri familiarnem retinoblastomu. Trenutno se o genu p 53 zelo veliko piše in raziskuje in čimveč informacij dobivamo, tembolj je ta zgodba o njegovi vlogi v onkogenezi zapletena. Dognano je, da pri bolnikih, ki imajo p 53 gen, tudi povečamo tveganje, da zbolijo za rakom. Okrog 50 odstotkov oseb, ki nosijo p 53, bo v starosti okrog 30 let dobilo raka in 90 odstotkov do 70. leta.

Zlasti pri otrocih želimo uspeh s čim manj zdravljenja. Zdravljenje poskušamo čim bolj krojiti, se pravi, prirediti posameznemu otroku ali vsaj nekaterim skupinam. Z analizo večjih skupin otrok smo lahko opredelili »dobre« skupine bolnikov, za katere vemo, da manj zdraviti ni tvegano, in tiste »slabe« skupine bolnikov, za katere vemo, da je potrebno za zdravljenje uporabiti vsa razpoložljiva sredstva. Razlika med dobro in slabo skupino bolnikov je močno izražena pri otrocih z nefroblastomom. Otroka, ki ima tumor v zgodnjem stadiju in z nizko rizičnim histološkim tipom, pozdravi samo operacija brez dodatnega zdravljenja. Nasprotno pa je ozdravljivost otrok, ki imajo tumor v bolj razširjenem stadiju in z visoko rizičnim histološkim tipom, tudi z operacijo, obsevanjem in agresivno kombinacijo kemoterapevtikov le 50 odstotna.

Najbolj uspešno zdravljenje praktično vseh otrok z rakom je načrtovano, kombinirano zdravljenje, ki vključuje vse tri glavne metode; to je kirurgijo, obsevanje in kemoterapijo. Prva rutinska uporaba adjuvantne terapije je bila pri otrocih. Ta način je prinesel revolucijo v rezultatih zdravljenja otrok z embrionalnimi tumorji in limfomi. Skoraj brez izjeme je kombinirano zdravljenje bolj uspešno kot zdravljenje z eno samo metodo. Primerov v otroški onkologiji za uspešnost kombiniranega zdravljenja je mnogo. Ne gre le za uspešnost, izraženo v statistiki preživetja, ampak tudi za kakovost življenja. Pri otrocih, ki imajo pred sabo še dolgo življenjsko dobo, je tveganje za kasne učinke zdravljenja veliko, zato so se pediatri onkologi posebno trudili, da bi se izognili kasnim posledicam zdravljenja; da bi bilo čim manj vidnih posledic zdravljenja in da bi bile funkcije prizadetih organov ohranjene.

Ni se mogoče izogniti pomembnosti tega, da vsi specialisti onkologi, ki otroka zdravijo, tesno sodelujejo, izmenjujejo svoja mnenja, izkušnje, načrtujejo in si prizadevajo, da se rezultati stalno izboljšujejo. Tako zdravljenje je možno le v centrih, zlasti pa je to še važno za dežele, kot je Slovenija, kjer je bolnikov malo, kjer se izkušnje z leti le počasi nabirajo. Vendar nobeni rezultati in nobeni statistični podatki ne morejo povsem nadomestiti osebnih izkušenj. Ker smo majhna dežela in rabimo več časa, da pridemo do osebnih izkušenj, je zelo pomembno, da zato opazujemo naše bolnike čim bolj natančno in da z analizo posebnosti, izjem in nenavadnosti prispevamo na svoj način k napredku pediatrične onkologije.

Kooperativne skupine v Evropi in ZDA so imele velik delež pri uspehih pediatrične onkologije. Redki otroški tumorji so se centralizirali, citološke klasifikacije tumorjev in stadiji so postali bolj klinično smiselni, boljša osnova za zdravljenje; s podatki iz randomiziranih kliničnih serij smo lahko zdravljenje vedno bolj prilagajali posameznemu bolniku. S sodelovanjem različnih skupin smo lahko prišli do izkušenj dokaj hitro in jih na široko uporabljali tudi v Sloveniji.

Citostatik so prvič uporabili za zdravljenje otroške levkemije pred 50. leti. Danes s pomočjo kemoterapije ozdravi večina otrok z akutno limfoblastni levkemijo in tudi večina otrok s solidnimi novotvorbami. Citostatiki delujejo na vse celice, ki se delijo ali pripravljajo na delitev. Relativno selektivnost citostatikov omogoča sorazmerno večji delež celic, ki proliferira v tumorju kot na zdravih tkivih. Za zdravljenje otroškega raka običajno kombiniramo več citostatikov. Njihov zdravilen učinek je odvisen od časovne intenzivnosti zdravljenja in dovolj velikih odmerkov zdravila. Zdravljenje s kemoterapijo spremljajo toksične okvare zdravih tkiv. Najpogostejši nezaželeni učinki kemoterapije so: slabost, bruhanje, alopecija, zavora kostnega mozga in poškodba sluznic prebavil. Osnovna naloga kemoterapije je njen sistemski učinek, tj. zatrtje subkliničnih zasevkov raka. Nekateri deli telesa predstavljajo zavetišče za rakave celice pred delovanjem citostatikov in so potrebni posebni načini dajanja, da je učinek zavetišča premagan. Pri otroku ima kemoterapija veliko vlogo tudi pri lokoregionalnem nadzoru bolezni. Zaradi fizioloških posebnosti so lahko toksični učinki kemoterapije pri otroku specifični in daljnosežni. Posebnosti otroškega telesa včasih zahtevajo drugačne terapevtske odmerke zdravil kot pri odraslem.

Zdravljenje otrok z malignimi tumorji zahteva usklajeno delovanje vrste strokovnjakov, s katerimi se ti otroci srečajo med diagnostiko, terapijami in kasnejšim sledenjem. Radioterapija pri tem ostaja nepogrešljiv člen pri zdravljenju vrste otroških malignih tumorjev. Največji privlačnosti obsevalnega zdravljenja sta možnost ohranitve s tumorjem prizadetih organov ter odsotnost križne rezistence med kemo- in radioterapijo, oviri pa sta nizek terapevtski prag ter okvare organov, zajetih v obsevalno polje. Uspešnost obsevalne terapije lahko zato ocenjujemo samo v luči kroničnih okvar, ki jih povzroča obsevanje. Nova spoznanja v radiobiologiji kot tudi tehnične izboljšave obsevanja omogočajo učinkovitejše in manj toksično zdravljenje.

Kljub okvaram, ki jih povzroči obsevanje, je radioterapija še vedno standardna in tudi učinkovita terapija vrste malignih otroških tumorjev. Radioterapija pri tem uspešno dopolnjuje kemo- in operatrivno terapijo, pri čemer izhaja iz treh osnovnih značilnosti:

Radioterapija tako dopolnjuje kemoterapijo npr. z obsevanjem področij, v katere je dostop citostatikov omejen, kot je to pri obsevanju centralnega živčevja v sklopu zdravljenja akutnih levkemij ali pa npr. pri obsevanju tumorjev, kjer bodisi zaradi velikosti ali omejene občutljivosti na citostatsko zdravljenje s samo kemoterapijo ne moremo pričakovati ozdravitve, kot je to slučaj pri zdravljenju večine bolnikov z mehkotkivnimi sarkomi. Operativno terapijo dopolnjuje tako, da s preoperativnim obsevanjem zmanjša velikost ter vitalnost tumorjev bodisi z uničenjem t.i. mikroskopskega ostanka po predhodni operativni terapiji pa omogoči t.i. nemutilantem kirurški poseg - operativni pristop, s katerim ni prizadet ne videz, ne kvaliteta življenja.

Tako kot radioterapija dopolnjuje kemo- in operativno terapijo, tako tudi ti dve dopolnjujeta obsevalno zdravljenje. Zmanjšanje tumorjev pred obsevanjem s predhodno kemoterapijo ali operacijo ter sinergističen učinek obsevalnega in citostatskega zdravljenja ob sočasnem obsevanju in kemoterapiji omogočata večjo učinkovitost zdravljenja.

Med prvimi poročili o kasnih efektih so bila opazovanja na otrocih, zdravljenih zaradi Hodgkinove bolezni, kjer so že kmalu dosegli odlično preživetje, a zato opazili težke posledice kot: zavora rasti skeleta, sterilnost in sekundarni tumorji. Študije iz Stanforda so pokazale, kako volumen in odmerek obsevanja ter starost vplivajo na rast. Najhujše posledice so imeli otroci, ki so bili zdravljeni pred puberteto z obsevanjem vseh limfnih regij. Obsevanje, zlasti pelvisa, je povzročilo sterilnost in to pri približno 50% dečkov. Kemoterapija po kombinaciji MOPP pa je imela za posledice več kot 80% sterilnosti pri fantih, s tem da so bile okvare gonad pri deklicah manj pogoste, z obhsevanjem tudi okrog 50%, s kemoterapija pa le okoli 10%. Sekundarne levkemije so se pojavile le pri kemoterapiji v okrog 6%, pri samo obsevanih otrocih levkemij ni bilo. Kooperativna skupina, ki študira kasne posledice je poročala, da je v približno 20% prišlo do sekundarnih solidnih tumorjev v 20 letih po zdravfljenju Hodgkinove bolezni. Od teh so bili najbolj pogosti karcinomi dojke, sarkomi, kostni sarkomi in tudi drugi karcinomi, npr. ščitnični. Ščitniočni karcinom se je pojavil tudi pri pacientih, pri katerih je bila doza na ščitnico nizka, v glavnem pa so bili solidni tumorji bolj pogosti pri tistih, ki so imeli visoke doze obsevanja ali pa predispozicijo za maligni tumor.

Ker so okvare rasti, sterilnost in sekundarni maligni tumorji zelo težke posledice, se je zdravljenje Hodgkinove bolezni spremenilo. Danes se obsevajo le z nizkimi odmerki, z manjšim volumnom obsevanja in manj kemoterapije. Iz kemoterapije so opuščeni tudi alkilirajoči agensi, ki so za take kasne posledice najbolj odgovorni. Preživetje se s tem ni zmanjšalo, še vedno je okrog 90%. Ista ustanova, ki je pred 20 leti poročala o tem odstotku kasnih poledic, danes s tem spremenjenim zdravljenjem s kombinacijo bolj konzervativne kemoterapije in bolj konzervativne radioterapije ne opazuje več sekundarnih malignih tumorjev pri primerljivih bolnikih.

Opazovali pa so druge težave, npr. zmanjšano funkcijo pljuč ali pa okvare srca po zdravljenju z antraciklini. Tudi tu se iščejo varnejše alternative. Tako so izboljšave zdravljenja stalen proces, da bi se čim bolj zmanjšalo tveganje za kasne posledice. Vse to pa je možno le v sodelovanju mnogih centrov, saj je število bolnikov sicer premajhno za taka opazovanja.

Pri otroku ozdravljenje raka ni več dovolj, omogočiti mu je potrebno tudi kakovostno življenje. Ta cilj je vzbudil po svetu in pri nas študije kasnih učinkov pri otrocih, ki so se zdravili zaradi raka.

Na Onkološkem inštitutu imamo tako študijo že od leta 1986, od 1993 pa je organizirana s programom, v katerega so vključeni mladi raziskovalci in specialisti s posameznih področij iz Kliničnega centra in Pediatrične klinike. Sledimo »mladoletnike«, ki so se zdravili zaradi raka v otroški dobi, so najmanj 15 let stari in vsaj tri leta po končanem zdravljenju.

Sledenje kasnih posledic pri mladostnikih, ki so se v otroštvu zdravili zaradi raka, je pomembno zato, da posledice čimprej odkrijemo, jih odpravimo ali zmanjšamo in tako izboljšamo kakovost življenja teh mladih ljudi. Kasne posledice zdravljenje raka v otroški dobi so tiste posledice zdravljenja ali maligne bolezni, ki se pojavijo nekaj mesecev ali več let po končanem zdravljenju. Posledice zdravljenja (kemoterapije, ionizirajočega sevanja in/ali operativnega zdravljenja) so pri otroku večje, ker v času zdravljenja še raste, tveganje za posledice pa narašča z leti. Okvarjen je lahko katerikoli organ, najpogosteje pa žleze z notranjim izločanjem.